İnsan koku alma reseptörleri, ışıktan hormonlara kadar her türlü uyaranı algılayarak fizyolojik süreçlerin geniş bir dizisine katkıda bulunan G-protein bağlı reseptörler (GPCR) adlı proteinlerin büyük bir ailesine aittir. Bu proteinler, hücre zarlarında yer alır.
Son yirmi yılda araştırmacılar, giderek artan sayıda GPCR için detaylı yapılar belirlediler – ancak bunların arasında koku alma reseptörleri bulunmuyordu. Bu çalışmalar için yeterli sayıda reseptör elde etmek için araştırmacılar, genellikle kültürlü hücrelerde üretmek zorundadır. Ancak, koku alma reseptörleri, doğal yaşam alanları olan koku alma nöronları dışında yetiştiğinde genellikle uygun bir şekilde olgunlaşmazlar.
Bu sorunu aşmak için, Matsunami ve Matsunami’nin laboratuvarındaki bir araştırma görevlisi olan Claire de March, koku alma reseptörlerinin genetik olarak değiştirilmesinin diğer hücrelerde daha kararlı ve daha kolay büyümesini sağlama olasılığını araştırmaya başladılar. Bu çalışma ilerledikçe, Aashish Manglik, San Francisco Üniversitesi’nden bir biyokimyager ve Christian Billesbølle, Manglik’in laboratuvarındaki bir kıdemli bilim adamıyla işbirliği yaptılar.
Bu çaba ilerlerken, ekip doğal bir reseptörün çıkarılmasına bir kez daha şans verme kararı aldı. “Herkesin yaptığı gibi muhtemelen başarısız olacak” diye düşündüm, Manglik hatırlıyor. “[Ama] yine de denemeliyiz.”
Billesbølle’un özenli çabalarıyla, OR51E2 adlı bir koku reseptörü elde etmeyi başardılar. Daha sonra, fermentasyon tarafından üretilen kısa bir yağ asidi olan propionatı algıladığını bildikleri bir koku molekülüne reseptörü maruz bıraktılar. Reseptör ve propionatın birlikte kilitlendiği detaylı görüntüleri oluşturmak için, proteinleri hızla donduran gelişmiş bir görüntüleme tekniği olan kriyo-elektron mikroskobu kullandılar.
Ekip, birbirine kilitlenmiş moleküllerin yapısı içinde, OR51E2’nin propionatı küçük bir cepte hapsettiğini buldu. Cebi büyüttüklerinde, reseptör propionata ve normalde aktive eden başka bir küçük moleküle karşı duyarlılığının büyük bir kısmını kaybetti. Ayarlanmış reseptör, sadece dar bir molekül kümesini algılamak için bağlama ceplerinin boyutu ve kimyasını ayarladığını doğrulayan daha büyük koku moleküllerini tercih etti.
Yapısal analiz ayrıca, reseptörün üstünde kilitlenen küçük, esnek bir döngü keşfetti. Manglik’e göre, bu keşif, bu son derece değişken döngü parçasının çeşitli kimyaları algılama yeteneğimize katkıda bulunabileceğini gösteriyor.
OR51E2’nin hala paylaşacak diğer sırları olabilir. Çalışma, propionatı tutan cebe odaklandığı için, araştırmacılar reseptörün diğer kokular için veya burun dışındaki dokularda karşılaşabileceği kimyasal sinyaller için başka bağlama siteleri de olabileceğini söylüyor.
Ayrıca, mikroskopi görüntüleri sadece statik bir yapıyı ortaya çıkardı, ancak bu reseptörler aslında dinamiktir, dedi Beckman Araştırma Enstitüsü’nden bir hesaplamalı kimyager olan Nagarajan Vaidehi. Grubu, dondurulmadığında OR51E2’nin nasıl hareket ettiğini görselleştirmek için bilgisayar simülasyonları kullandılar.
